糖尿病心肌病(DCM)是由糖尿病引起的、與血管疾病同時(shí)伴行或單獨(dú)發(fā)生的特殊性心肌病。DCM是心肌對(duì)糖尿病的急性反應(yīng)而導(dǎo)致的慢性病理改變。這些急性反應(yīng)包括基因表達(dá)異常、信號(hào)傳導(dǎo)改變及細(xì)胞凋亡。高血糖是DCM的主要病因,但高血脂、高血壓和炎癥反應(yīng)等其他因素,也同樣在其發(fā)病中起著重要的作用。
心肌氧化損傷 高血糖可誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡因子的釋放,導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡
糖尿病可引起心肌細(xì)胞氧化損傷,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。心肌細(xì)胞死亡是心臟對(duì)糖尿病的一個(gè)早期綜合性反應(yīng),所以心肌細(xì)胞的氧化損傷在DCM的發(fā)病中起關(guān)鍵性作用。
早在2000年就有學(xué)者報(bào)告,糖尿病患者心肌中有較高數(shù)量的心肌細(xì)胞死亡現(xiàn)象。糖尿病患者如合并高血壓,心肌細(xì)胞死亡的現(xiàn)象更為明顯。但在當(dāng)時(shí),這一現(xiàn)象對(duì)DCM發(fā)生的重要性尚未被人們所認(rèn)識(shí)。筆者利用轉(zhuǎn)基因糖尿病小鼠模型系統(tǒng)地證明了在糖尿病早期,高血糖可誘導(dǎo)心臟產(chǎn)生過多的氧或氮自由基,并降低心肌抗氧化損傷的能力,使心肌中氧化與抗氧化平衡失調(diào),從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙,使其釋放細(xì)胞凋亡因子、導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。因心肌細(xì)胞無分裂或再生能力,所以當(dāng)心肌細(xì)胞死亡達(dá)到一定數(shù)量時(shí),心臟組織結(jié)構(gòu)和心肌功能就會(huì)發(fā)生改變(見圖1)。
心肌炎癥反應(yīng) AngⅡ、IL和TNF等炎性因子在促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡及DCM的發(fā)展中起重要作用
高血糖、高血脂和高血壓都是導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡的直接病因,而三者引起的心肌炎癥反應(yīng)可加速心肌細(xì)胞死亡及DCM進(jìn)展。
已知腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在高血壓、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中起關(guān)鍵作用,目前越來越多的證據(jù)表明,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAS系統(tǒng)中的關(guān)鍵效應(yīng)分子,能誘導(dǎo)血管壁和心臟的炎癥反應(yīng)。AngⅡ激活受體 AT1和AT2,進(jìn)而通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途徑產(chǎn)生過多的氧自由基或氮自由基,導(dǎo)致氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng) (見圖1)。
菲奧爾達(dá)利索(Fiordaliso)等發(fā)現(xiàn),在糖尿病大鼠模型中,利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)賴諾普利或抗氧化劑(NAC)或二者聯(lián)用治療糖尿病大鼠7周后,可明顯降低其心肌細(xì)胞中超氧化物(8-OHdG)及羥基的濃度, 減少糖尿病導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡或肥大以及心臟形態(tài)學(xué)的改變。韋斯特曼(Westermann)等也發(fā)現(xiàn),應(yīng)用AT1受體拮抗劑厄貝沙坦處理糖尿病小鼠,能阻斷心肌炎癥反應(yīng)及細(xì)胞死亡,預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的左室功能障礙及纖維化。所以,抑制AngⅡ的效應(yīng)可通過減輕心臟炎癥、心肌纖維化而減少DCM的發(fā)生。
除AngⅡ以外,其他炎性因子如多種白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)在心臟病理過程中也具有重要作用。因此,以拮抗這類細(xì)胞因子為靶標(biāo)的治療策略都能降低糖尿病患者發(fā)生心肌病的危險(xiǎn)。
防治DCM的潛在途徑 他汀可通過抑制心臟炎癥反應(yīng)改善心功能及心衰癥狀 金屬硫蛋白可抵抗TNF-α誘導(dǎo)的心臟毒性,對(duì)DCM具保護(hù)效應(yīng)
他汀:他汀除有降低膽固醇的作用以外,還具有多種生物學(xué)效應(yīng),如抗炎效應(yīng)。格爾根(Gurgun)等對(duì)氟伐他汀的抗炎及抗心力衰竭效應(yīng)進(jìn)行了前瞻性研究。在40例患者中,20例為特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病,另外20例為缺血性心肌病,用藥(80 mg/d)12周后,氟伐他汀組心肌炎癥反應(yīng)顯著降低,TNF-α和 IL-6表達(dá)水平明顯下降, 超聲檢測(cè)的心功能指標(biāo)也有明顯改善。他們由此認(rèn)為,氟伐他汀可增強(qiáng)心臟功能、改善特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病和缺血性心肌病的心衰癥狀,其機(jī)制可能是通過抑制心臟炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。
金屬硫蛋白(MT):MT是一類含有21個(gè)半胱氨酸的胞內(nèi)金屬結(jié)合蛋白質(zhì)(61個(gè)氨基酸殘基),是體內(nèi)金屬微量元素平衡的重要調(diào)節(jié)因子,同時(shí)也是一種強(qiáng)抗氧化劑,可保護(hù)細(xì)胞或組織免受氧化損傷。MT具有廣泛的抗超氧陰離子、羥基及過氧亞硝基等活性。
近期研究發(fā)現(xiàn),MT心臟特異性高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因(MT-TG)小鼠能有效抵抗乙醇、缺血再灌注和糖尿病誘導(dǎo)的心肌病。TNF-α是一種多能細(xì)胞因子,在人類多種心臟病(包括糖尿病心臟病)中都已經(jīng)檢測(cè)到這種因子。而心肌細(xì)胞既是該因子的分泌細(xì)胞,也是其作用的靶細(xì)胞。在慢性心力衰竭中,TNF-α的重要性表現(xiàn)在它能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和配體/受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路引起心肌細(xì)胞死亡?？巳R因(Klein) 等發(fā)現(xiàn)TNF-α通過激活p38絲裂原活化蛋白(MAP)激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡,但在MT-TG小鼠的心肌細(xì)胞中,TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡效應(yīng)受到抑制。筆者應(yīng)用LPS(脂多糖)/TNF-α處理MT-TG和野生型小鼠的心肌細(xì)胞,通過檢測(cè)細(xì)胞形態(tài)和培養(yǎng)基中乳酸脫氫酶的活性,發(fā)現(xiàn)MT-TG心肌細(xì)胞具有抵抗LPS/TNF-α誘導(dǎo)的心臟毒性的能力,MT的這種保護(hù)效應(yīng)與其抑制LPS/TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化亞硝基形成密切相關(guān)。
心肌氧化損傷 高血糖可誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡因子的釋放,導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡
糖尿病可引起心肌細(xì)胞氧化損傷,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。心肌細(xì)胞死亡是心臟對(duì)糖尿病的一個(gè)早期綜合性反應(yīng),所以心肌細(xì)胞的氧化損傷在DCM的發(fā)病中起關(guān)鍵性作用。
早在2000年就有學(xué)者報(bào)告,糖尿病患者心肌中有較高數(shù)量的心肌細(xì)胞死亡現(xiàn)象。糖尿病患者如合并高血壓,心肌細(xì)胞死亡的現(xiàn)象更為明顯。但在當(dāng)時(shí),這一現(xiàn)象對(duì)DCM發(fā)生的重要性尚未被人們所認(rèn)識(shí)。筆者利用轉(zhuǎn)基因糖尿病小鼠模型系統(tǒng)地證明了在糖尿病早期,高血糖可誘導(dǎo)心臟產(chǎn)生過多的氧或氮自由基,并降低心肌抗氧化損傷的能力,使心肌中氧化與抗氧化平衡失調(diào),從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙,使其釋放細(xì)胞凋亡因子、導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。因心肌細(xì)胞無分裂或再生能力,所以當(dāng)心肌細(xì)胞死亡達(dá)到一定數(shù)量時(shí),心臟組織結(jié)構(gòu)和心肌功能就會(huì)發(fā)生改變(見圖1)。
心肌炎癥反應(yīng) AngⅡ、IL和TNF等炎性因子在促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡及DCM的發(fā)展中起重要作用
高血糖、高血脂和高血壓都是導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡的直接病因,而三者引起的心肌炎癥反應(yīng)可加速心肌細(xì)胞死亡及DCM進(jìn)展。
已知腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在高血壓、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中起關(guān)鍵作用,目前越來越多的證據(jù)表明,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAS系統(tǒng)中的關(guān)鍵效應(yīng)分子,能誘導(dǎo)血管壁和心臟的炎癥反應(yīng)。AngⅡ激活受體 AT1和AT2,進(jìn)而通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途徑產(chǎn)生過多的氧自由基或氮自由基,導(dǎo)致氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng) (見圖1)。
菲奧爾達(dá)利索(Fiordaliso)等發(fā)現(xiàn),在糖尿病大鼠模型中,利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)賴諾普利或抗氧化劑(NAC)或二者聯(lián)用治療糖尿病大鼠7周后,可明顯降低其心肌細(xì)胞中超氧化物(8-OHdG)及羥基的濃度, 減少糖尿病導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡或肥大以及心臟形態(tài)學(xué)的改變。韋斯特曼(Westermann)等也發(fā)現(xiàn),應(yīng)用AT1受體拮抗劑厄貝沙坦處理糖尿病小鼠,能阻斷心肌炎癥反應(yīng)及細(xì)胞死亡,預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的左室功能障礙及纖維化。所以,抑制AngⅡ的效應(yīng)可通過減輕心臟炎癥、心肌纖維化而減少DCM的發(fā)生。
除AngⅡ以外,其他炎性因子如多種白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)在心臟病理過程中也具有重要作用。因此,以拮抗這類細(xì)胞因子為靶標(biāo)的治療策略都能降低糖尿病患者發(fā)生心肌病的危險(xiǎn)。
防治DCM的潛在途徑 他汀可通過抑制心臟炎癥反應(yīng)改善心功能及心衰癥狀 金屬硫蛋白可抵抗TNF-α誘導(dǎo)的心臟毒性,對(duì)DCM具保護(hù)效應(yīng)
他汀:他汀除有降低膽固醇的作用以外,還具有多種生物學(xué)效應(yīng),如抗炎效應(yīng)。格爾根(Gurgun)等對(duì)氟伐他汀的抗炎及抗心力衰竭效應(yīng)進(jìn)行了前瞻性研究。在40例患者中,20例為特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病,另外20例為缺血性心肌病,用藥(80 mg/d)12周后,氟伐他汀組心肌炎癥反應(yīng)顯著降低,TNF-α和 IL-6表達(dá)水平明顯下降, 超聲檢測(cè)的心功能指標(biāo)也有明顯改善。他們由此認(rèn)為,氟伐他汀可增強(qiáng)心臟功能、改善特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病和缺血性心肌病的心衰癥狀,其機(jī)制可能是通過抑制心臟炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。
金屬硫蛋白(MT):MT是一類含有21個(gè)半胱氨酸的胞內(nèi)金屬結(jié)合蛋白質(zhì)(61個(gè)氨基酸殘基),是體內(nèi)金屬微量元素平衡的重要調(diào)節(jié)因子,同時(shí)也是一種強(qiáng)抗氧化劑,可保護(hù)細(xì)胞或組織免受氧化損傷。MT具有廣泛的抗超氧陰離子、羥基及過氧亞硝基等活性。
近期研究發(fā)現(xiàn),MT心臟特異性高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因(MT-TG)小鼠能有效抵抗乙醇、缺血再灌注和糖尿病誘導(dǎo)的心肌病。TNF-α是一種多能細(xì)胞因子,在人類多種心臟病(包括糖尿病心臟病)中都已經(jīng)檢測(cè)到這種因子。而心肌細(xì)胞既是該因子的分泌細(xì)胞,也是其作用的靶細(xì)胞。在慢性心力衰竭中,TNF-α的重要性表現(xiàn)在它能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和配體/受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路引起心肌細(xì)胞死亡?？巳R因(Klein) 等發(fā)現(xiàn)TNF-α通過激活p38絲裂原活化蛋白(MAP)激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡,但在MT-TG小鼠的心肌細(xì)胞中,TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡效應(yīng)受到抑制。筆者應(yīng)用LPS(脂多糖)/TNF-α處理MT-TG和野生型小鼠的心肌細(xì)胞,通過檢測(cè)細(xì)胞形態(tài)和培養(yǎng)基中乳酸脫氫酶的活性,發(fā)現(xiàn)MT-TG心肌細(xì)胞具有抵抗LPS/TNF-α誘導(dǎo)的心臟毒性的能力,MT的這種保護(hù)效應(yīng)與其抑制LPS/TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化亞硝基形成密切相關(guān)。