腫瘤病因?qū)W及發(fā)生機(jī)制
1．細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控
細(xì)胞的生長和增殖受許多調(diào)節(jié)因子的控制，特別是生長因子、生長因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子腫瘤形成與這些調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生異常有關(guān)。
生長因子與受體結(jié)合→活化Ras蛋白→激活MAPK通路→激活轉(zhuǎn)錄→細(xì)胞增殖
細(xì)胞周期的進(jìn)行依靠周期素和周期依賴性激酶(CDK)的推動(dòng)。
2．腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制
(1)癌基因原癌基因正常時(shí)并不導(dǎo)致腫瘤，只有在發(fā)生某些異常時(shí)，才能使細(xì)胞發(fā)揮惡性轉(zhuǎn)化。這時(shí)這些基因稱為細(xì)胞癌基因(如ras、myc、ret等)。原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過程，稱為原癌基因的激活其激活方式有三種，即點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增和染色體易位。
(2)抑癌基因 抑癌基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長，其功能的喪失可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。目前已知的抑癌基因有l(wèi)0余種，如Rb、p53、APC、NF一1、NF一2等。
(I)Rb基因Rb基因是人們認(rèn)識(shí)到的第一個(gè)腫瘤抑制基因。定位于染1白．體l3q14?，F(xiàn)已證實(shí)，視網(wǎng)膜母胞瘤是由于Rb基因的丟失或突變失活所致。此外，Rb的丟失或失活也見于膀胱癌、肺癌、乳腺癌等。
②p53基因p53基因編碼P53蛋白，是最廣為人知的抑癌基因。P53蛋白由393個(gè)氨基酸組成，具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用。p53缺失或突變的細(xì)胞發(fā)生DNA損傷后，不能通過p53介導(dǎo)停滯在G，期進(jìn)行DNA修復(fù)，細(xì)胞繼續(xù)增殖，DNA的異常信息傳遞給子代細(xì)胞。50％腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53突變，尤其結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突變更為常見。
p53可通過幾種方式被滅活：突變、與DNA腫瘤病毒蛋白如HPV的E6等結(jié)合、與癌蛋白mdm2結(jié)合、P53蛋白被阻不能進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮作用。
p53基因在不同的腫瘤有不同的突變點(diǎn)，但有幾個(gè)位點(diǎn)是相當(dāng)常見的，稱為突變熱點(diǎn)。如Ar9248、Arg249、Arg175、Arg273。Ar9248是突變率的殘基，Ar9249是致癌性黃曲霉毒素所致肝細(xì)胞癌中常見的突變殘基。
③NF-1基因位于17號(hào)染色體上，編碼neurofibromin蛋白，其突變失活導(dǎo)致l型神經(jīng)纖維瘤病。
④APC基因APC基因失活與大腸癌的發(fā)生有關(guān)。APC蛋白的功能與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。
請(qǐng)同學(xué)們記住6版病理學(xué)P114、115、P121的三個(gè)表，近幾年?？肌?BR> (3)凋亡調(diào)節(jié)基因 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因在某些腫瘤的發(fā)生上也起重要作用。如Bcl-2蛋白抑制凋亡，而bax蛋白促進(jìn)凋亡。bcl-2基因的過度表達(dá)與濾泡型惡性淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
(4)DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 當(dāng)DNA修復(fù)機(jī)制有異常時(shí)，DNA損傷被保留下來，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。如著色性
干皮病患者因?yàn)椴荒苄迯?fù)紫外線導(dǎo)致的DNA損傷，其皮膚癌的患病率極高。
(5)端粒和腫瘤大多數(shù)體細(xì)胞沒有端粒酶活性，許多惡性腫瘤細(xì)胞都含有端粒酶活性，與腫瘤細(xì)胞的永生化有關(guān)。
(6)腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程 目前認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長期的、多因素造成的分階段過程，單個(gè)基因的改變不能引起細(xì)胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個(gè)癌基因的作用．且在癌變的不同階段．可能右不同的癌基因起作用．有痛某因的激活與抑癌基因的缺失或失活。加結(jié)腸直腸癌的發(fā)生機(jī)制如下（6版病理學(xué)插圖與5版不一致，5版更詳細(xì))。
3．致癌因素
(1)化學(xué)物質(zhì)有1000余種。
①多環(huán)芳烴致癌作用特別強(qiáng)的是3，4-苯并芘、1，2,5，6-雙苯并蒽等，可能與肺癌、胃癌發(fā)生有關(guān)。
②芳香胺類與氨基偶氮染料致癌的芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等可能與膀胱癌發(fā)生有關(guān)；黲基偶氮染料可能與肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生有關(guān)。
③亞硝胺類致癌性強(qiáng)、致癌譜廣。在胃內(nèi)酸性環(huán)境下，亞硝酸鹽和食物中的二級(jí)胺作用合成亞硝胺。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成一個(gè)有很強(qiáng)反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。
④真菌毒素黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量。
黃曲霉毒素有多種，以黃曲霉毒素B1致癌性，與肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生有關(guān)，其致癌性與HBV感染有協(xié)同作用。
⑤烷化劑及?；瘎┤绛h(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亞硝基脲等化療后可誘發(fā)第二種惡性腫瘤。
(2)物理致癌因素
①電離輻射包括x線、γ射線、β粒子等。輻射能使染色體發(fā)生斷裂、易位和點(diǎn)突變，導(dǎo)致癌基因激活或抑癌基因的滅活。
②紫外線 可引起皮膚鱗癌、基底細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。紫外線可使DNA中相鄰的兩個(gè)嘧啶形成二聚體，造成DNA分子復(fù)制錯(cuò)誤。
(3)病毒、寄生蟲與腫瘤的關(guān)系現(xiàn)將外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、病理學(xué)?？嫉募纳x或微生物與腫瘤關(guān)系歸納如下。 寄生蟲／微生物
腫瘤
華支睪吸蟲
肝癌、膽管癌
慢性血吸蟲
結(jié)腸癌
人類*瘤病毒HPV6、HPV11
生殖道、喉等部位的*狀瘤(HPV的E7蛋白能與Rb結(jié)合，抑制Rb的功能)
人類*瘤病毒HPV16、HPV18
宮頸原位癌和浸潤癌(Hr'V的E6蛋白能與p53蛋白結(jié)合，抑制p53的功能)
E-B病毒
伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肺癌
乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HcV)
肝細(xì)胞癌
RNA腫瘤病毒(逆轉(zhuǎn)錄病毒)
急性轉(zhuǎn)化病毒——含病毒癌基因(V-src、v-abl、v-myb)
慢性轉(zhuǎn)化病毒—一不含癌基因(促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，引起原癌基因激活和過度表達(dá))
人類T細(xì)胞白血?。馨土霾《綢
T細(xì)胞白血?。馨土?BR> 幽門螺桿菌(Hp)
胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤
4．遺傳與腫瘤遺傳因素在一些腫瘤的發(fā)生中起重要作用。 綜合征
受累基因
相關(guān)腫瘤
遺傳類型
家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤
Rb
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤
常染色體顯性遺傳
家族性腺瘤性息肉病
APC
結(jié)直腸癌
常染色體顯性遺傳
神經(jīng)纖維瘤病
NF-l
神經(jīng)纖維瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤
常染色體顯性遺傳
Bloom綜合征
BLM
白血病、實(shí)體腫瘤
常染色體隱性遺傳
Li-Fraumeni綜合征
p53
肉瘤、乳癌、白血病、腦腫瘤
常染色體隱性遺傳
Fanconi貧血
FACC、FACA
白血病
常染色體隱性遺傳
著色性干皮病
XPA、XPB
皮膚癌
常染色體隱性遺傳
毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥
ATM
淋巴瘤、白血病
常染色體隱性遺傳
5．腫瘤免疫機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)主要是細(xì)胞免疫，其效應(yīng)細(xì)胞有CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。
(1)腫瘤特異性抗原是腫瘤細(xì)胞獨(dú)有的抗原，不存在于正常細(xì)胞。
(2)腫瘤相關(guān)抗原是指既存在于腫瘤細(xì)胞，也存在于某些正常細(xì)胞的抗原。
(3)腫瘤分化抗原是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與某個(gè)方向分化有關(guān)的抗原。
1．細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控
細(xì)胞的生長和增殖受許多調(diào)節(jié)因子的控制，特別是生長因子、生長因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子腫瘤形成與這些調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生異常有關(guān)。
生長因子與受體結(jié)合→活化Ras蛋白→激活MAPK通路→激活轉(zhuǎn)錄→細(xì)胞增殖
細(xì)胞周期的進(jìn)行依靠周期素和周期依賴性激酶(CDK)的推動(dòng)。
2．腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制
(1)癌基因原癌基因正常時(shí)并不導(dǎo)致腫瘤，只有在發(fā)生某些異常時(shí)，才能使細(xì)胞發(fā)揮惡性轉(zhuǎn)化。這時(shí)這些基因稱為細(xì)胞癌基因(如ras、myc、ret等)。原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過程，稱為原癌基因的激活其激活方式有三種，即點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增和染色體易位。
(2)抑癌基因 抑癌基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長，其功能的喪失可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。目前已知的抑癌基因有l(wèi)0余種，如Rb、p53、APC、NF一1、NF一2等。
(I)Rb基因Rb基因是人們認(rèn)識(shí)到的第一個(gè)腫瘤抑制基因。定位于染1白．體l3q14?，F(xiàn)已證實(shí)，視網(wǎng)膜母胞瘤是由于Rb基因的丟失或突變失活所致。此外，Rb的丟失或失活也見于膀胱癌、肺癌、乳腺癌等。
②p53基因p53基因編碼P53蛋白，是最廣為人知的抑癌基因。P53蛋白由393個(gè)氨基酸組成，具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用。p53缺失或突變的細(xì)胞發(fā)生DNA損傷后，不能通過p53介導(dǎo)停滯在G，期進(jìn)行DNA修復(fù)，細(xì)胞繼續(xù)增殖，DNA的異常信息傳遞給子代細(xì)胞。50％腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53突變，尤其結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突變更為常見。
p53可通過幾種方式被滅活：突變、與DNA腫瘤病毒蛋白如HPV的E6等結(jié)合、與癌蛋白mdm2結(jié)合、P53蛋白被阻不能進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮作用。
p53基因在不同的腫瘤有不同的突變點(diǎn)，但有幾個(gè)位點(diǎn)是相當(dāng)常見的，稱為突變熱點(diǎn)。如Ar9248、Arg249、Arg175、Arg273。Ar9248是突變率的殘基，Ar9249是致癌性黃曲霉毒素所致肝細(xì)胞癌中常見的突變殘基。
③NF-1基因位于17號(hào)染色體上，編碼neurofibromin蛋白，其突變失活導(dǎo)致l型神經(jīng)纖維瘤病。
④APC基因APC基因失活與大腸癌的發(fā)生有關(guān)。APC蛋白的功能與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。
請(qǐng)同學(xué)們記住6版病理學(xué)P114、115、P121的三個(gè)表，近幾年?？肌?BR> (3)凋亡調(diào)節(jié)基因 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因在某些腫瘤的發(fā)生上也起重要作用。如Bcl-2蛋白抑制凋亡，而bax蛋白促進(jìn)凋亡。bcl-2基因的過度表達(dá)與濾泡型惡性淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
(4)DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 當(dāng)DNA修復(fù)機(jī)制有異常時(shí)，DNA損傷被保留下來，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。如著色性
干皮病患者因?yàn)椴荒苄迯?fù)紫外線導(dǎo)致的DNA損傷，其皮膚癌的患病率極高。
(5)端粒和腫瘤大多數(shù)體細(xì)胞沒有端粒酶活性，許多惡性腫瘤細(xì)胞都含有端粒酶活性，與腫瘤細(xì)胞的永生化有關(guān)。
(6)腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程 目前認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長期的、多因素造成的分階段過程，單個(gè)基因的改變不能引起細(xì)胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個(gè)癌基因的作用．且在癌變的不同階段．可能右不同的癌基因起作用．有痛某因的激活與抑癌基因的缺失或失活。加結(jié)腸直腸癌的發(fā)生機(jī)制如下（6版病理學(xué)插圖與5版不一致，5版更詳細(xì))。
3．致癌因素
(1)化學(xué)物質(zhì)有1000余種。
①多環(huán)芳烴致癌作用特別強(qiáng)的是3，4-苯并芘、1，2,5，6-雙苯并蒽等，可能與肺癌、胃癌發(fā)生有關(guān)。
②芳香胺類與氨基偶氮染料致癌的芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等可能與膀胱癌發(fā)生有關(guān)；黲基偶氮染料可能與肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生有關(guān)。
③亞硝胺類致癌性強(qiáng)、致癌譜廣。在胃內(nèi)酸性環(huán)境下，亞硝酸鹽和食物中的二級(jí)胺作用合成亞硝胺。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成一個(gè)有很強(qiáng)反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。
④真菌毒素黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量。
黃曲霉毒素有多種，以黃曲霉毒素B1致癌性，與肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生有關(guān)，其致癌性與HBV感染有協(xié)同作用。
⑤烷化劑及?；瘎┤绛h(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亞硝基脲等化療后可誘發(fā)第二種惡性腫瘤。
(2)物理致癌因素
①電離輻射包括x線、γ射線、β粒子等。輻射能使染色體發(fā)生斷裂、易位和點(diǎn)突變，導(dǎo)致癌基因激活或抑癌基因的滅活。
②紫外線 可引起皮膚鱗癌、基底細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。紫外線可使DNA中相鄰的兩個(gè)嘧啶形成二聚體，造成DNA分子復(fù)制錯(cuò)誤。
(3)病毒、寄生蟲與腫瘤的關(guān)系現(xiàn)將外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、病理學(xué)?？嫉募纳x或微生物與腫瘤關(guān)系歸納如下。 寄生蟲／微生物
腫瘤
華支睪吸蟲
肝癌、膽管癌
慢性血吸蟲
結(jié)腸癌
人類*瘤病毒HPV6、HPV11
生殖道、喉等部位的*狀瘤(HPV的E7蛋白能與Rb結(jié)合，抑制Rb的功能)
人類*瘤病毒HPV16、HPV18
宮頸原位癌和浸潤癌(Hr'V的E6蛋白能與p53蛋白結(jié)合，抑制p53的功能)
E-B病毒
伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肺癌
乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HcV)
肝細(xì)胞癌
RNA腫瘤病毒(逆轉(zhuǎn)錄病毒)
急性轉(zhuǎn)化病毒——含病毒癌基因(V-src、v-abl、v-myb)
慢性轉(zhuǎn)化病毒—一不含癌基因(促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，引起原癌基因激活和過度表達(dá))
人類T細(xì)胞白血?。馨土霾《綢
T細(xì)胞白血?。馨土?BR> 幽門螺桿菌(Hp)
胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤
4．遺傳與腫瘤遺傳因素在一些腫瘤的發(fā)生中起重要作用。 綜合征
受累基因
相關(guān)腫瘤
遺傳類型
家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤
Rb
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤
常染色體顯性遺傳
家族性腺瘤性息肉病
APC
結(jié)直腸癌
常染色體顯性遺傳
神經(jīng)纖維瘤病
NF-l
神經(jīng)纖維瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤
常染色體顯性遺傳
Bloom綜合征
BLM
白血病、實(shí)體腫瘤
常染色體隱性遺傳
Li-Fraumeni綜合征
p53
肉瘤、乳癌、白血病、腦腫瘤
常染色體隱性遺傳
Fanconi貧血
FACC、FACA
白血病
常染色體隱性遺傳
著色性干皮病
XPA、XPB
皮膚癌
常染色體隱性遺傳
毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥
ATM
淋巴瘤、白血病
常染色體隱性遺傳
5．腫瘤免疫機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)主要是細(xì)胞免疫，其效應(yīng)細(xì)胞有CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。
(1)腫瘤特異性抗原是腫瘤細(xì)胞獨(dú)有的抗原，不存在于正常細(xì)胞。
(2)腫瘤相關(guān)抗原是指既存在于腫瘤細(xì)胞，也存在于某些正常細(xì)胞的抗原。
(3)腫瘤分化抗原是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與某個(gè)方向分化有關(guān)的抗原。