藥物的雜質(zhì)檢查
☆ ☆☆考點(diǎn)1：雜質(zhì)和雜質(zhì)的限量檢查
1．藥物的雜質(zhì)
是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。在藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，都可能引入雜質(zhì)。
2．雜質(zhì)的來(lái)源
（1）生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)。例如未反應(yīng)的原料、中間體、副產(chǎn)物、提取的結(jié)構(gòu)類似物、制劑中的新產(chǎn)物、殘留的試劑和溶劑、無(wú)機(jī)鹽（砷、鉛、鐵等）。
（2）貯藏過(guò)程中引入產(chǎn)生雜質(zhì)。藥品在貯藏過(guò)程中，尤其是貯藏保管不善，或貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在外界條件如溫度、濕度、日光、空氣的影響下，或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。
3．雜質(zhì)的分類
（1）按來(lái)源分類，可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。
一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。一般雜質(zhì)的檢查方法收載在《中國(guó)藥典》的附錄中。
特殊雜質(zhì)是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸。特殊雜質(zhì)的檢查方法收載在該藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
（2）按性質(zhì)分類，可分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。
信號(hào)雜質(zhì)本身一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過(guò)多，表明藥物的純度差。氯化物、硫酸鹽等就屬于信號(hào)雜質(zhì)。
重金屬、砷鹽、氰化物等，對(duì)人體有毒害，為有害雜質(zhì)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要加以嚴(yán)格控制，以保證用藥的安全。
（3）按結(jié)構(gòu)分類，可分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。
無(wú)機(jī)雜質(zhì)有氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、重金屬等。
有機(jī)藥物中引入的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留的有機(jī)溶劑等屬于有機(jī)雜質(zhì)。
4．雜質(zhì)的限量檢查
（1）雜質(zhì)限量。藥物中所含雜質(zhì)的允許量，叫做雜質(zhì)限量。
（2）雜質(zhì)的限量檢查。不測(cè)定雜質(zhì)含量，只檢查雜質(zhì)的量是否超過(guò)限量。這種雜質(zhì)檢查的方法叫做雜質(zhì)的限量檢查。雜質(zhì)的檢查多數(shù)為限量檢查。
（3）雜質(zhì)限量的表示方法。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾來(lái)表示。例如，砷鹽不超過(guò)10ppm；重金屬不超過(guò)20ppm。
（4）雜質(zhì)限量的計(jì)算。
即
計(jì)算時(shí)應(yīng)注意：?jiǎn)挝唤y(tǒng)一（g或mg）；供試品是否有稀釋過(guò)程；限量的表示方法（%或ppm）。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：氯化物檢查法
1．檢查原理
Cl-＋Ag+→AgCl↓（比濁）
氯化物檢查法是檢查藥物中的Cl-?！吨袊?guó)藥典》的氯化物檢查法是利用Cl-在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀的白色渾濁液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較，以判斷供試品中的氯化物是否超過(guò)了限量。
2．檢查方法
《中國(guó)藥典》的檢查方法為：除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，應(yīng)濾過(guò)；置50ml納氏比色管中，加水使成約40ml，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，搖勻，即得對(duì)照溶液。于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0ml，用水稀釋至50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。
3．試驗(yàn)條件
稀硝酸下進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液每1ml相當(dāng)于10μg的Cl-。在測(cè)定條件下，氯化物濃度以50ml中含50～80μg的Cl-為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5～8ml。在此范圍內(nèi)氯化物所顯渾濁梯度明顯，便于比較。
檢查在硝酸酸性溶液中進(jìn)行。加入硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成而干擾檢查，同時(shí)還可加速氯化銀沉淀的生成并產(chǎn)生較好的乳濁。酸度以50ml溶液中含稀硝酸10ml為宜。
為了避免光線使單質(zhì)銀析出，在觀察前應(yīng)在暗處放置5分鐘。由于氯化銀為白色沉淀，比較時(shí)應(yīng)將比色管置黑色背景上，從上向下觀察，比較。
供試品溶液如不澄清，可用含硝酸的水洗凈濾紙中的氯化物后濾過(guò)，取濾液進(jìn)行檢查。
供試品溶液如帶顏色，可按《中國(guó)藥典》附錄所規(guī)定的方法處理。即取兩份供試品溶液，于其中一份中先加入硝酸銀試液1.0ml，搖勻，放置10分鐘，如顯渾濁，可反復(fù)濾過(guò)，至濾液澄清，即得無(wú)氯化物雜質(zhì)又具有相同顏色的澄清溶液。再在其中加入規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液與水適量使成50ml，作為對(duì)照溶液；另一份中加入硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，作為供試溶液，將兩液在暗處放置5分鐘后比較，即可消除顏色的干擾。此法又稱為內(nèi)消色法。如枸櫞酸鐵銨為棕黃色，《中國(guó)藥典》采用以上方法消除其顏色對(duì)檢查的干擾。對(duì)某些帶有顏色的藥物，還可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)設(shè)計(jì)排除干擾的方法。如檢查高錳酸鉀中的氯化物，可先加乙醇適量使其還原褪色后再依法檢查。
☆ ☆☆考點(diǎn)1：雜質(zhì)和雜質(zhì)的限量檢查
1．藥物的雜質(zhì)
是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。在藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，都可能引入雜質(zhì)。
2．雜質(zhì)的來(lái)源
（1）生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)。例如未反應(yīng)的原料、中間體、副產(chǎn)物、提取的結(jié)構(gòu)類似物、制劑中的新產(chǎn)物、殘留的試劑和溶劑、無(wú)機(jī)鹽（砷、鉛、鐵等）。
（2）貯藏過(guò)程中引入產(chǎn)生雜質(zhì)。藥品在貯藏過(guò)程中，尤其是貯藏保管不善，或貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在外界條件如溫度、濕度、日光、空氣的影響下，或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。
3．雜質(zhì)的分類
（1）按來(lái)源分類，可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。
一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。一般雜質(zhì)的檢查方法收載在《中國(guó)藥典》的附錄中。
特殊雜質(zhì)是指在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸。特殊雜質(zhì)的檢查方法收載在該藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
（2）按性質(zhì)分類，可分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。
信號(hào)雜質(zhì)本身一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過(guò)多，表明藥物的純度差。氯化物、硫酸鹽等就屬于信號(hào)雜質(zhì)。
重金屬、砷鹽、氰化物等，對(duì)人體有毒害，為有害雜質(zhì)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要加以嚴(yán)格控制，以保證用藥的安全。
（3）按結(jié)構(gòu)分類，可分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。
無(wú)機(jī)雜質(zhì)有氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、重金屬等。
有機(jī)藥物中引入的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留的有機(jī)溶劑等屬于有機(jī)雜質(zhì)。
4．雜質(zhì)的限量檢查
（1）雜質(zhì)限量。藥物中所含雜質(zhì)的允許量，叫做雜質(zhì)限量。
（2）雜質(zhì)的限量檢查。不測(cè)定雜質(zhì)含量，只檢查雜質(zhì)的量是否超過(guò)限量。這種雜質(zhì)檢查的方法叫做雜質(zhì)的限量檢查。雜質(zhì)的檢查多數(shù)為限量檢查。
（3）雜質(zhì)限量的表示方法。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾來(lái)表示。例如，砷鹽不超過(guò)10ppm；重金屬不超過(guò)20ppm。
（4）雜質(zhì)限量的計(jì)算。
即
計(jì)算時(shí)應(yīng)注意：?jiǎn)挝唤y(tǒng)一（g或mg）；供試品是否有稀釋過(guò)程；限量的表示方法（%或ppm）。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：氯化物檢查法
1．檢查原理
Cl-＋Ag+→AgCl↓（比濁）
氯化物檢查法是檢查藥物中的Cl-?！吨袊?guó)藥典》的氯化物檢查法是利用Cl-在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀的白色渾濁液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較，以判斷供試品中的氯化物是否超過(guò)了限量。
2．檢查方法
《中國(guó)藥典》的檢查方法為：除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，應(yīng)濾過(guò)；置50ml納氏比色管中，加水使成約40ml，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，搖勻，即得對(duì)照溶液。于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0ml，用水稀釋至50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。
3．試驗(yàn)條件
稀硝酸下進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液每1ml相當(dāng)于10μg的Cl-。在測(cè)定條件下，氯化物濃度以50ml中含50～80μg的Cl-為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5～8ml。在此范圍內(nèi)氯化物所顯渾濁梯度明顯，便于比較。
檢查在硝酸酸性溶液中進(jìn)行。加入硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成而干擾檢查，同時(shí)還可加速氯化銀沉淀的生成并產(chǎn)生較好的乳濁。酸度以50ml溶液中含稀硝酸10ml為宜。
為了避免光線使單質(zhì)銀析出，在觀察前應(yīng)在暗處放置5分鐘。由于氯化銀為白色沉淀，比較時(shí)應(yīng)將比色管置黑色背景上，從上向下觀察，比較。
供試品溶液如不澄清，可用含硝酸的水洗凈濾紙中的氯化物后濾過(guò)，取濾液進(jìn)行檢查。
供試品溶液如帶顏色，可按《中國(guó)藥典》附錄所規(guī)定的方法處理。即取兩份供試品溶液，于其中一份中先加入硝酸銀試液1.0ml，搖勻，放置10分鐘，如顯渾濁，可反復(fù)濾過(guò)，至濾液澄清，即得無(wú)氯化物雜質(zhì)又具有相同顏色的澄清溶液。再在其中加入規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液與水適量使成50ml，作為對(duì)照溶液；另一份中加入硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，作為供試溶液，將兩液在暗處放置5分鐘后比較，即可消除顏色的干擾。此法又稱為內(nèi)消色法。如枸櫞酸鐵銨為棕黃色，《中國(guó)藥典》采用以上方法消除其顏色對(duì)檢查的干擾。對(duì)某些帶有顏色的藥物，還可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)設(shè)計(jì)排除干擾的方法。如檢查高錳酸鉀中的氯化物，可先加乙醇適量使其還原褪色后再依法檢查。