☆ ☆☆考點(diǎn)1：概述
藥物制劑的基本要求是安全、有效、質(zhì)量可控，所以如果藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性較差，就難以保證用藥后的安全性和有效性。
藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)和物理兩個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性變化是指由于藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)變化，造成藥物含量（或效價(jià)）下降，或產(chǎn)生有毒（或 有副作用）的降解產(chǎn)物和色澤改變等。物理穩(wěn)定性變化是指藥物制劑的物理性質(zhì)發(fā)生改變，如混懸劑的結(jié)晶生長(zhǎng)和結(jié)塊結(jié)餅，乳劑的分層和破裂，片劑的崩解度和溶 出速度變差等。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：制劑中藥物的化學(xué)降解途徑
藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，降解反應(yīng)途徑也不一樣，水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)最主要的途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)在某些藥物中也有發(fā)生。有時(shí)一種藥物也可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應(yīng)。
1.水解
水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）和酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。
（1）酯類藥物。含有酯鍵藥物的水溶液，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。
鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸的水解是此類藥物水解反應(yīng)的代表。屬于這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。
與酯類藥物相同，內(nèi)酯在堿性條件下很易水解開環(huán)，例如毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解反應(yīng)。
（2）酰胺類藥物。酰胺類藥物水解后生成胺與酸。屬于這類的藥物主要有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等，此外利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等也屬于此類藥物。
2.氧化
氧化也是藥物降解的主要途徑。藥物的氧化過程與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià) 損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量甚至成為廢品。
（1）酚類藥物。這類藥物分子中都具有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物也為黑色素。
（2）烯醇類藥物。維生素C（抗壞血酸）是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較復(fù)雜。
（3）其他類藥物。芳胺類（如磺胺嘧啶鈉），吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）和噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）等，這些藥物都易氧化，有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。
3.其他反應(yīng)
（1）異構(gòu)化。異構(gòu)化一般分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化，會(huì)使藥物降低甚至失去生理活性。
（2）聚合。聚合是指兩個(gè)或多個(gè)藥物分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。
（3）脫羧。在光、熱、水分存在的條件下，對(duì)氨基水楊酸鈉很易發(fā)生脫羧現(xiàn)象生成間硝基酚，并可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸的脫羧，也屬于此類反應(yīng)。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)3：影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法
1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。
（1）pH值的影響。許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時(shí)，主要是酸催化，pH值較高時(shí)，主要是堿催化。
（2）廣義酸堿催化的影響。按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義堿。有些藥物也可被廣 義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽 及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿，對(duì)某些藥物的水解有催化作用。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)
（3）溶劑的影響。對(duì)于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε
式中，k為反應(yīng)速度常數(shù)；ε為溶劑介電常數(shù)；k∞為ε趨向?！迺r(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。如果ZAZB同號(hào)，如OH -催化水解苯巴經(jīng)妥陰離子，則ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB異號(hào)，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化，則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不 能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。
（4）離子強(qiáng)度的影響。對(duì)于水解的藥物，離子強(qiáng)度對(duì)降解速度是否影響，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
式中，k為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋（μ=0）時(shí)的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。
式中，ZAZB同號(hào)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加。ZAZB異號(hào)，如藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低。如藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響。
（5）表面活性劑的影響。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應(yīng)注意，有時(shí)表面活性劑也會(huì)加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。
（6）處方中輔料的影響。如用聚乙二醇做基質(zhì)會(huì)促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2.環(huán)境因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
（1）溫度的影響。一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快。Arrhenius提出了如下方程：
k=Ae-E/RT
式中，k是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。
（2）光線的影響。如濃度為2%的強(qiáng)效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對(duì)光極為敏感，可采取避光措施增強(qiáng)藥物的鑒定性。
（3）空氣（氧）的影響。一般在溶液中和容器空間內(nèi)通入惰性氣體（如二氧化碳或氮?dú)猓?，以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。
（4）金屬離子的影響。要避免金屬離子的影響，應(yīng)使用純度較高的原輔料，操作過程不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉（常用量為0.005%～0.05%）或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
（5）濕度和水分的影響。主要針對(duì)固體藥物制劑。
（6）包裝材料的影響。有透氣性、透濕性、吸著性。
3.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法
（1）改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉針劑等固體劑型可提高其穩(wěn)定性。供注射的做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。
（2）制成微囊或包合物。某些藥物制成微囊后可增加藥物的穩(wěn)定性，如維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊后，穩(wěn)定性都較原藥提高。包合物也可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因制成β環(huán)糊精包合物后，提高了穩(wěn)定性。
（3）采用直接壓片或包衣工藝。一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒壓片等工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。
（4）制成難溶性鹽（酯）。將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。一般藥物的水溶性越低，穩(wěn)定性越好。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)4：藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法
1.穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的
考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)確定藥品的有效期。
2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求
（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性考察，用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；
（2）供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制劑的處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；
（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；
（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；
（5）要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
3.穩(wěn)定性試驗(yàn)
（1）影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）。是在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。①高溫試驗(yàn)。供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5、10天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。②高濕度試驗(yàn)。供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度 75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。③強(qiáng)光照射試 驗(yàn)。供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500k的條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品 的外觀變化。
（2）加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)在超常條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。原料藥和制劑 均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目檢測(cè)，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6個(gè)月。
（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)。長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。取供試品3 批，按市售包裝，在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察 項(xiàng)目檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。
（4）經(jīng)典恒溫法。上面的三種試驗(yàn)方法主要用于新藥申請(qǐng)，在實(shí)際研究工作中，也常采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)于藥物水溶液型制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。
經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：K=e-K/RT
藥物制劑的基本要求是安全、有效、質(zhì)量可控，所以如果藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性較差，就難以保證用藥后的安全性和有效性。
藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)和物理兩個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性變化是指由于藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)變化，造成藥物含量（或效價(jià)）下降，或產(chǎn)生有毒（或 有副作用）的降解產(chǎn)物和色澤改變等。物理穩(wěn)定性變化是指藥物制劑的物理性質(zhì)發(fā)生改變，如混懸劑的結(jié)晶生長(zhǎng)和結(jié)塊結(jié)餅，乳劑的分層和破裂，片劑的崩解度和溶 出速度變差等。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：制劑中藥物的化學(xué)降解途徑
藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，降解反應(yīng)途徑也不一樣，水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)最主要的途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)在某些藥物中也有發(fā)生。有時(shí)一種藥物也可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應(yīng)。
1.水解
水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）和酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。
（1）酯類藥物。含有酯鍵藥物的水溶液，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。
鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸的水解是此類藥物水解反應(yīng)的代表。屬于這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。
與酯類藥物相同，內(nèi)酯在堿性條件下很易水解開環(huán)，例如毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解反應(yīng)。
（2）酰胺類藥物。酰胺類藥物水解后生成胺與酸。屬于這類的藥物主要有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等，此外利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等也屬于此類藥物。
2.氧化
氧化也是藥物降解的主要途徑。藥物的氧化過程與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià) 損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量甚至成為廢品。
（1）酚類藥物。這類藥物分子中都具有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物也為黑色素。
（2）烯醇類藥物。維生素C（抗壞血酸）是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較復(fù)雜。
（3）其他類藥物。芳胺類（如磺胺嘧啶鈉），吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）和噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）等，這些藥物都易氧化，有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。
3.其他反應(yīng)
（1）異構(gòu)化。異構(gòu)化一般分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化，會(huì)使藥物降低甚至失去生理活性。
（2）聚合。聚合是指兩個(gè)或多個(gè)藥物分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。
（3）脫羧。在光、熱、水分存在的條件下，對(duì)氨基水楊酸鈉很易發(fā)生脫羧現(xiàn)象生成間硝基酚，并可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸的脫羧，也屬于此類反應(yīng)。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)3：影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法
1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。
（1）pH值的影響。許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時(shí)，主要是酸催化，pH值較高時(shí)，主要是堿催化。
（2）廣義酸堿催化的影響。按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義堿。有些藥物也可被廣 義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽 及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿，對(duì)某些藥物的水解有催化作用。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)
（3）溶劑的影響。對(duì)于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε
式中，k為反應(yīng)速度常數(shù)；ε為溶劑介電常數(shù)；k∞為ε趨向?！迺r(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。如果ZAZB同號(hào)，如OH -催化水解苯巴經(jīng)妥陰離子，則ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB異號(hào)，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化，則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不 能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。
（4）離子強(qiáng)度的影響。對(duì)于水解的藥物，離子強(qiáng)度對(duì)降解速度是否影響，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
式中，k為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋（μ=0）時(shí)的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。
式中，ZAZB同號(hào)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加。ZAZB異號(hào)，如藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低。如藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響。
（5）表面活性劑的影響。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應(yīng)注意，有時(shí)表面活性劑也會(huì)加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。
（6）處方中輔料的影響。如用聚乙二醇做基質(zhì)會(huì)促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2.環(huán)境因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
（1）溫度的影響。一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快。Arrhenius提出了如下方程：
k=Ae-E/RT
式中，k是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。
（2）光線的影響。如濃度為2%的強(qiáng)效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對(duì)光極為敏感，可采取避光措施增強(qiáng)藥物的鑒定性。
（3）空氣（氧）的影響。一般在溶液中和容器空間內(nèi)通入惰性氣體（如二氧化碳或氮?dú)猓?，以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。
（4）金屬離子的影響。要避免金屬離子的影響，應(yīng)使用純度較高的原輔料，操作過程不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉（常用量為0.005%～0.05%）或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
（5）濕度和水分的影響。主要針對(duì)固體藥物制劑。
（6）包裝材料的影響。有透氣性、透濕性、吸著性。
3.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法
（1）改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉針劑等固體劑型可提高其穩(wěn)定性。供注射的做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。
（2）制成微囊或包合物。某些藥物制成微囊后可增加藥物的穩(wěn)定性，如維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊后，穩(wěn)定性都較原藥提高。包合物也可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因制成β環(huán)糊精包合物后，提高了穩(wěn)定性。
（3）采用直接壓片或包衣工藝。一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒壓片等工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。
（4）制成難溶性鹽（酯）。將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。一般藥物的水溶性越低，穩(wěn)定性越好。
☆ ☆☆☆考點(diǎn)4：藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法
1.穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的
考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)確定藥品的有效期。
2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求
（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性考察，用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；
（2）供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制劑的處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；
（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；
（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；
（5）要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
3.穩(wěn)定性試驗(yàn)
（1）影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）。是在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。①高溫試驗(yàn)。供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5、10天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。②高濕度試驗(yàn)。供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度 75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。③強(qiáng)光照射試 驗(yàn)。供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500k的條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品 的外觀變化。
（2）加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)在超常條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。原料藥和制劑 均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目檢測(cè)，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6個(gè)月。
（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)。長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。取供試品3 批，按市售包裝，在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察 項(xiàng)目檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。
（4）經(jīng)典恒溫法。上面的三種試驗(yàn)方法主要用于新藥申請(qǐng)，在實(shí)際研究工作中，也常采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)于藥物水溶液型制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。
經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：K=e-K/RT