☆ ☆☆考點1：微型膠囊概述
1.概念
將固態(tài)或液態(tài)藥物（稱為囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（稱為囊材）中而形成的微小囊狀物，稱為微型膠囊，簡稱微囊，直徑在 1～5000μm.制備微型膠囊的過程簡稱為微囊化，這種技術(shù)稱為微型包囊技術(shù)。微囊可進一步制成片劑、膠囊、注射劑等制劑，用微囊制成的制劑稱為微囊化 制劑。
2.藥物微囊化的應(yīng)用特點
（1）提高藥物的穩(wěn)定性。一些不穩(wěn)定藥物，如易氧化藥物β-胡蘿卜素、易水解藥物阿司匹林，制成微囊化制劑后能夠在一定程度上避免光線、濕度和氧的影響，防止藥物的分解，提高藥物的化學穩(wěn)定性；揮發(fā)油等制成微囊能夠防止其揮發(fā)，提高了制劑的物理穩(wěn)定性。
（2）掩蓋藥物的不良臭味。如大蒜素、魚肝油、氯貝丁酯等藥物制成微囊化制劑后，可以有效地掩蓋藥物的不良臭味。
（3）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃腸道的刺激性。如尿激酶、紅霉素易在胃腸道失活，氯化鉀對胃的刺激性較大，微囊化可克服這些副作用。
（4）控制藥物的釋放。利用緩釋、控釋微囊化材料將藥物制成微囊后，可以延緩藥物的釋放，延長藥物作用時間，達到長效目的，如復(fù)方甲地孕酮微囊注射劑、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于制劑的生產(chǎn)、貯存和使用。如油類、香料和脂溶性維生素等。
（6）減少藥物的配伍變化。如阿司匹林與氯苯那敏配伍后阿司匹林的降解加速，分別包囊后可以避免這種配伍變化。
（7）使藥物濃集于靶區(qū)?？拱┧幬镏瞥晌⒛倚桶邢蛑苿?，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，降低毒副作用，提高療效。
☆ ☆考點2：微型膠囊常用的囊材及特點
1.囊材的一般要求
性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜的釋藥速度，無毒、無刺激性，能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用和含量測定，有一定的強度和可塑性，有適宜的黏度、滲透性、溶解性等。
2.常用囊材
（1）高分子囊材?？捎糜谖⒛夷也牡奶烊桓叻肿硬牧现饕堑鞍踪|(zhì)類和植物膠類，具有穩(wěn)定、無毒、成膜性能好的特點，是最常用的囊材。①明膠。藥用 明膠按制備時水解方法不同，分為酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠的等電點為7～9，25℃時10g/L溶液的pH為3.8～6.0；B型明 膠穩(wěn)定而不易長菌，等電點為4.7～5.0，25℃時10g/L溶液的pH值為5～7.4.常用量為20～100/L.②阿拉伯膠。一般常與明膠等量配合 使用，用量亦為20～100g/L.③海藻酸鹽。一般以鈣鹽或鎂鹽形式存在，不溶于水，可在微囊化過程中加入CaCl2使海藻酸鈉固化成囊。也可與甲殼素 或聚賴氨酸合用作復(fù)合囊材。④殼聚糖（脫乙酰殼多糖）。是N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1，4苷鍵結(jié)合而成的氨基多糖，在水及有機溶劑中均難溶解。⑤蛋白 類。常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、雞蛋白等，可生物降解，無明顯抗原性。
（2）半合成高分子囊材。常用的是纖維素類衍生物，其特點是毒性小、黏度大、成鹽后溶解度增大。由于易水解，故不宜高溫處理。包括：羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、乙基纖維素（EC）及甲基纖維素（MC）。［醫(yī) 學教育網(wǎng) 搜集整理］
（3）合成高分子囊材。有生物不可降解和生物可降解兩類囊材。生物不可降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等；生物不可降解但可在一定pH 條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。生物可降解的高分子材料如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物等，它們的共同特點是無 毒、成膜性及成球性好、化學穩(wěn)定性高，可用于注射給藥。
☆ ☆☆☆考點3：微囊化方法
微囊的制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法3大類。
1.物理化學法
本法在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，又稱相分離法。其微囊化步驟大致可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化。相分離法可分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。
（1）單凝聚法。在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹藥物成囊的方法。是相分離法中較常用的一種方法。
常用的凝聚劑有強親水性電解質(zhì)如硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強親水性非電解質(zhì)如乙醇或丙酮。
基本原理是：將藥物分散（混懸或乳化）在明膠的水溶液中，調(diào)pH為3.5～3.8，然后加入凝聚劑去強烈的奪取明膠分子水化膜中的水分子，使明膠 溶解度降低，從溶液中析出而凝聚成囊。此時凝聚過程是可逆的，一旦解除促進凝聚的條件，就會發(fā)生解凝聚，使凝聚囊很快消失。在制備過程中可以利用這種可逆 性，經(jīng)過幾次凝聚與解凝聚過程，直到析出滿意的凝聚囊。最后，為使囊壁完全交聯(lián)固化，調(diào)pH為8～9，加入37%甲醛溶液，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可 逆的球形微囊。
影響高分子囊材凝聚的主要因素是囊材的濃度、溫度及電解質(zhì)的性質(zhì)：囊材濃度越高，越易凝聚；溫度升高，不利于凝聚；電解質(zhì)中的陰離子促進膠凝作用比陽離子大。
（2）復(fù)凝聚法。是使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下，兩種囊材在溶液中將發(fā)生正負電的結(jié)合而凝聚成囊的方法。是經(jīng)典的微囊化方法，適合于難溶性藥物的微囊化。
可作復(fù)合材料的包括：明膠-阿拉伯膠（或CMC、CAP、海藻酸鹽）、海藻酸鹽-聚賴氨酸、海藻酸鹽-殼聚糖、海藻酸-白蛋白、白蛋白-阿拉伯膠等。
（3）溶劑-非溶劑法。是將囊材溶于某溶劑中（作為溶劑），然后加入一種對囊材不溶的溶劑（作為非溶劑），使囊材溶解度降低，引起相分離，使藥物 包裹到囊心中的成囊方法。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，藥物可混懸于或乳化于囊材溶液中，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。常用囊材的溶劑和非溶劑的 組合見下表：
常用囊材的溶劑、非溶劑
（4）改變溫度法。本法不需加入凝聚劑，而是通過控制溫度成囊。常用乙基纖維素作囊材，先在高溫下將其溶解，降溫時溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法（溶劑揮發(fā)法）。從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法。
2.物理機械法
本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進行微囊化的方法，需要一定設(shè)備條件。
（1）噴霧干燥法。可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，粒徑范圍5～600μm.
噴霧干燥法的影響因素包括混合液的黏度、均勻性、藥物及囊材的黏度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥溫度等。
微囊?guī)щ娙菀滓鹫尺B，避免粘連的方法是在囊材溶液中加入聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉及硬脂酸鎂作為抗粘劑，或在處方中使用水或水溶液，或采用無間歇連續(xù)噴霧工藝，均可減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B。
（2）噴霧凝結(jié)法。將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴入冷氣流中凝聚成囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們在室溫均為固體，在較高溫度能熔融。
（3）空氣懸浮法（流化床包衣法）。本法制備的微囊粒徑一般在35～5000μm范圍，囊材可以是多聚糖、明膠、纖維素衍生物及合成聚合物。
3.化學法
是利用單體或高分子在溶液中發(fā)生聚合或縮合反應(yīng)，形成囊膜而制成微囊的方法。其特點是不加凝聚劑，通常先制成W/O或O/W型乳劑，再利用化學反應(yīng)交聯(lián)固化。包括界面縮聚法和輻射交聯(lián)法。
☆☆考點4：微囊中藥物的釋放
1.微囊中藥物釋放的機制
根據(jù)微囊種類和藥物性質(zhì)的不同，微囊中藥物的釋放規(guī)律可能符合零級釋放規(guī)律或一級釋放規(guī)律，也可能符合Higuchi方程。
（1）透過囊壁擴散而釋放藥物。即隨著體液滲透進入微囊，微囊中的藥物溶解形成飽和溶液并透過囊壁擴散出來（囊壁不溶解），擴散的快慢決定著微囊中藥物的釋放速率，這是一個符合Fick‘s擴散定律的物理過程。
（2）隨著囊壁的溶解而釋放藥物。即隨著囊壁的溶解，藥物逐漸釋放出來，囊壁溶解的快慢決定著藥物的釋放速率，亦屬于一種物理過程。囊壁溶解的快慢主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、pH值及溫度等，不涉及酶的作用。
（3）隨著囊壁的消化降解而釋放藥物。這是在酶的作用下囊壁發(fā)生消化降解的生化過程。當微囊進入體內(nèi)后，囊壁在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解使藥物釋放出來，囊壁消化降解的快慢決定著藥物的釋放速率。
2.影響微囊中藥物釋放速率的因素
（1）微囊的粒徑。微囊粒徑愈小，則表面積愈大，釋藥速率也愈快。
（2）囊壁的厚度。囊壁與囊心物的重量比愈大，釋藥愈慢。
（3）囊壁的物理化學性質(zhì)?？紫堵瘦^大的囊材，形成的微囊釋藥快。
常用囊材形成囊壁后的釋藥速率順序一般如下：明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯-馬來酐共聚物＞聚酰胺。
（4）藥物的特性。在囊材等條件相同的條件，溶解度大的藥物釋放較快。藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)大小亦影響藥物的釋放速率。
（5）附加劑的影響。加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六醇和巴西棕櫚蠟等作附加劑，能夠延緩微囊中藥物的釋放速率。
（6）工藝條件與劑型。采用不同的工藝條件，對釋藥速率也有一定影響。
（7）pH值的影響。如以殼聚糖-海藻酸鹽為囊材的尼莫地平微囊，在pH 為7.2時的釋藥速率明顯快于pH為1.4時的釋藥速率，這是由于囊材中的海藻酸鹽在pH為7.2時可以緩慢溶解以致微囊破裂。
（8）離子強度的影響。在不同離子強度的溶出介質(zhì)中，微囊中藥物的釋放速率不同。
☆ 考點5：微囊的質(zhì)量評價
1.微囊的形態(tài)與粒徑
微囊的形態(tài)應(yīng)為圓形、橢圓形的封閉囊狀物，可用光學顯微鏡或電子顯微鏡觀察并提供照片。微囊的粒徑大小應(yīng)均勻，可分散性好，也可用顯微鏡測定，但 常用自動粒徑測定儀、庫爾特計數(shù)儀等測定，每個樣品測定的微囊數(shù)應(yīng)不少于500個。微囊粒徑的具體要求應(yīng)根據(jù)欲制成的劑型及用藥途徑而定，如制成注射劑， 應(yīng)符合藥典中對混懸型注射劑要求。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集 整理］
2.微囊中藥物的含量
一般采用溶劑提取法提取藥物進行測定，溶劑的選擇原則應(yīng)使藥物限度地溶解而囊材溶解最少，且溶劑本身不干擾含量測定。
3.微囊的載藥量與包封率
對于粉末狀微囊，可以僅測定載藥量，對于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可用離心或濾過等方法分離微囊后，再計算載藥量和包封率。
載藥量可由以下公式求得：
微囊載藥量=微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重量×100%
包封率可由下式計算：
微囊包封率=[微囊內(nèi)的藥量/（微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量）]×100%
4.微囊中藥物的釋放速率
根據(jù)微囊的特點，可參考《中國藥典》中藥物釋放度測定方法中第二法（漿法）測定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法測定。
☆ ☆☆☆考點6：包合物
1.包合物的概念
包合物又稱分子膠囊，是一種分子被包嵌在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。一般將具有空穴結(jié)構(gòu)的（包合材料）分子稱為主分子、被包嵌的（藥物）分子稱為客分子。
2.包合物的特點
（1）可提高藥物的穩(wěn)定性；
（2）增大藥物的溶解度，掩蓋藥物的不良氣味或味道；
（3）降低藥物的刺激性與毒副作用；
（4）調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高藥物的生物利用度
（5）防止揮發(fā)性藥物成分的散失，使液態(tài)藥物粉末化。
3.包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能夠作為包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等，但藥物制劑中最為常用的包合材料是環(huán)糊精。
（1）環(huán)糊精（CD）。常見環(huán)糊精有α-CD、β-CD、γ-CD 3種類型，其中β-CD最常用，并且毒性很低。
三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)
（2）環(huán)糊精衍。水溶性環(huán)糊精衍生物常見的有羥丙基-β-CD（HP-β-CD）、葡萄糖基-β-CD（G-B-CD）和甲基-β-CD等，G-β-CD或HP-β-CD可使難溶性藥物的溶解度大大增加，因此可作為注射劑中藥物的包合材料。
疏水性環(huán)糊精衍生物主要是乙基化β-CD衍生物，乙基-β-CD溶解度比β-CD更低，比β-CD吸濕性小，在酸性條件下比β-CD更穩(wěn)定。用作水溶性藥物的包合材料時，能夠降低藥物的溶解度，達到緩釋效果。
4.包合方法
（1）飽和水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）。是將CD配成飽和水溶液，加入藥物（難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機溶劑溶解）充分混合30分鐘以上，使客分子藥物被包合，冷藏（如放置于冰箱中）、過濾所形成的包合物。
（2）研磨法。將β-CD與2～5倍量的水混合，研勻，加入客分子藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機溶劑中），充分研磨至糊狀，冷藏（如放置于冰箱中）、過濾，再用適宜的有機溶劑洗凈，干燥即得。
（3）冷凍干燥法。如制得的包合物易溶于水，且在干燥過程中易分解變色的藥物，可先用上述方法制備包合物，然后采用冷凍干燥法干燥，所得的成品疏松，再分散性和溶解度好，可制成粉針劑。
（4）噴霧干燥法。如制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)又較穩(wěn)定，可用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高。
☆ ☆☆☆☆考點7：固體分散物
1.固體分散物的概念
固體分散物也稱為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。
固體分散物可以進一步制成如顆粒劑、片劑、膠囊劑及注射劑等，也可以直接制成滴丸劑。
2.固體分散物的特點
（1）利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，也可使液態(tài)藥物固體化；
（2）當采用水溶性載體制成固體分散物時，難溶性藥物以分子狀態(tài)分散在水溶性載體中，可以大大加快藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；
（3）當采用難溶性載體制備固體分散物時，可以達到緩釋作用改善藥物的生物利用度；
（4）當采用腸溶性載體制備固體分散物時可以控制藥物僅在腸中釋放。
由于藥物在固體分散物中處于高度分散狀態(tài)，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象，即固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定。
3.固體分散物的載體材料
（1）水溶性載體材料?？梢蕴岣唠y溶性藥物溶出度，常用的水溶性載體材料有高分子聚合物類、表面活性劑類、有機酸類和糖（醇）類。①聚乙二醇 （PEG）類。最常用的是PEG4000和PEG6000.PEG的特點是毒性小、熔點低（55℃～60℃，溫度超過180%以上分解）、化學性質(zhì)穩(wěn)定、 可與多種藥物配伍、水溶性良好，也能溶于多種有機溶劑，制成固體分散物后能使藥物以分子狀態(tài)分散，從而顯著加快藥物的溶出速率。②聚維酮（PVP）類。常 用規(guī)格為PVPk30和PVPk90.PVP無毒、熔點高（265℃，但150℃變色）、對熱穩(wěn)定、易溶于水和乙醇等極性有機溶劑、不溶于醚及烷烴類非極 性有機溶劑、對多種藥物有較強的抑晶作用。③表面活性劑類。特點是溶于水或有機溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶。最為常用的表面活性劑是 泊洛沙姆188.④有機酸類。如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。⑤糖（醇）類。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等，尤以甘露醇為佳。特點是水溶性大、毒性小，因分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵形成固體分散物，適用于劑量小、熔點高的藥物。
（2）難溶性載體材料。主要起延緩藥物釋放的作用，常用的材料包括纖維素類、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類及脂質(zhì)類材料。①纖維素類。常用的是乙基 纖維素（EC），無毒、無藥理活性，載藥量大，穩(wěn)定性好，不易老化，黏度較大，能較好地抑制藥物結(jié)晶生長，是一種理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固 體分散物。②聚丙烯酸樹脂類。常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂，可溶于乙醇、丙酮等極性溶劑中，在腸液中不溶、胃液中可溶脹，常用作緩釋固體分散物的不溶性載 體材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率。③脂質(zhì)類。如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟 等，可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物，也可加入適當?shù)谋砻婊钚詣?、糖類等水溶性材料調(diào)節(jié)釋藥速度。
（3）腸溶性載體材料。用于制備腸溶性固體分散體。①纖維素類。常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯 （HPMCP，兩種規(guī)格的商品分別為HP50、HP55）等。②聚丙烯酸樹脂類。國產(chǎn)的Ⅱ號和Ⅲ號丙烯酸樹脂等腸溶性材料，前者在pH為6以上的介質(zhì)中溶 解，后者在pH為7以上的介質(zhì)中溶解。
4.常用的固體分散物制備方法
（1）熔融法。適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多采用熔點低或不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG、糖類及有機酸等。不耐熱的藥物和載體不適宜用此法。也 可將熔融物滴入液狀石蠟等冷凝液中，使之迅速冷卻、收縮并凝固成丸，這樣可以利用固體分散體技術(shù)制備滴丸，提高藥物的生物利用度。
（2）溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）。是將藥物與載體共同溶解在有機溶劑中，蒸發(fā)除去溶劑后，藥物與載體同時析出，干燥即得。主要適用于熔點較高的或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體的固體分散物的制備。
（3）溶劑-熔融法。將藥物用適當?shù)娜軇┤芙夂?，與熔融的載體混合均勻，蒸去溶劑，冷卻固化而得。本法適用于液態(tài)藥物如魚肝油，維生素A、D、E等。
（4）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法。是將藥物和載體共溶于適當?shù)娜軇┲?，以噴霧干燥法或冷凍干燥法制備固體分散物的方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。
（5）研磨法。是將藥物與較大比例的載體材料混合并強力持久地研磨一定時間制備而得。常用材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。
5.固體分散物的類型
（1）簡單低共熔混合物。藥物將均勻地以微晶態(tài)分散于載體材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固體分散物。
（2）固態(tài)溶液。是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶和部分互溶的固態(tài)溶液兩類。按晶體結(jié)構(gòu)，也可分為置換型和填充型固態(tài)溶液兩類。
（3）共沉淀物（共蒸發(fā)物）。是藥物與載體材料以適當比例形成的非結(jié)晶性的無定形物，常用載體為多羥基化合物（如PVP）。
6.固體分散物的驗證
（1）熱分析法。主要是測試是否有純藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱面積的大小并與物理混合物比較，可考察藥物在載體中的分散狀態(tài)和分散程度。
（2）X-射線衍射法。鑒別藥物在固體分散物中的分散情況，判斷是否形成了固體分散物。
（3）紅外光譜法?？梢耘袛嗍欠裥纬晒腆w分散物。
7.固體分散物的速釋與緩釋原理
（1）速釋原理。①藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放；②載體材料對藥物的溶出有促進作用。
（2）緩釋原理。載體材料形成的網(wǎng)狀骨架延緩了藥物擴散、溶出速率，其釋藥速率受載體種類、黏度、用理、制備工藝等諸多因素影響。
1.概念
將固態(tài)或液態(tài)藥物（稱為囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（稱為囊材）中而形成的微小囊狀物，稱為微型膠囊，簡稱微囊，直徑在 1～5000μm.制備微型膠囊的過程簡稱為微囊化，這種技術(shù)稱為微型包囊技術(shù)。微囊可進一步制成片劑、膠囊、注射劑等制劑，用微囊制成的制劑稱為微囊化 制劑。
2.藥物微囊化的應(yīng)用特點
（1）提高藥物的穩(wěn)定性。一些不穩(wěn)定藥物，如易氧化藥物β-胡蘿卜素、易水解藥物阿司匹林，制成微囊化制劑后能夠在一定程度上避免光線、濕度和氧的影響，防止藥物的分解，提高藥物的化學穩(wěn)定性；揮發(fā)油等制成微囊能夠防止其揮發(fā)，提高了制劑的物理穩(wěn)定性。
（2）掩蓋藥物的不良臭味。如大蒜素、魚肝油、氯貝丁酯等藥物制成微囊化制劑后，可以有效地掩蓋藥物的不良臭味。
（3）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃腸道的刺激性。如尿激酶、紅霉素易在胃腸道失活，氯化鉀對胃的刺激性較大，微囊化可克服這些副作用。
（4）控制藥物的釋放。利用緩釋、控釋微囊化材料將藥物制成微囊后，可以延緩藥物的釋放，延長藥物作用時間，達到長效目的，如復(fù)方甲地孕酮微囊注射劑、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于制劑的生產(chǎn)、貯存和使用。如油類、香料和脂溶性維生素等。
（6）減少藥物的配伍變化。如阿司匹林與氯苯那敏配伍后阿司匹林的降解加速，分別包囊后可以避免這種配伍變化。
（7）使藥物濃集于靶區(qū)?？拱┧幬镏瞥晌⒛倚桶邢蛑苿?，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，降低毒副作用，提高療效。
☆ ☆考點2：微型膠囊常用的囊材及特點
1.囊材的一般要求
性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜的釋藥速度，無毒、無刺激性，能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用和含量測定，有一定的強度和可塑性，有適宜的黏度、滲透性、溶解性等。
2.常用囊材
（1）高分子囊材?？捎糜谖⒛夷也牡奶烊桓叻肿硬牧现饕堑鞍踪|(zhì)類和植物膠類，具有穩(wěn)定、無毒、成膜性能好的特點，是最常用的囊材。①明膠。藥用 明膠按制備時水解方法不同，分為酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠的等電點為7～9，25℃時10g/L溶液的pH為3.8～6.0；B型明 膠穩(wěn)定而不易長菌，等電點為4.7～5.0，25℃時10g/L溶液的pH值為5～7.4.常用量為20～100/L.②阿拉伯膠。一般常與明膠等量配合 使用，用量亦為20～100g/L.③海藻酸鹽。一般以鈣鹽或鎂鹽形式存在，不溶于水，可在微囊化過程中加入CaCl2使海藻酸鈉固化成囊。也可與甲殼素 或聚賴氨酸合用作復(fù)合囊材。④殼聚糖（脫乙酰殼多糖）。是N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1，4苷鍵結(jié)合而成的氨基多糖，在水及有機溶劑中均難溶解。⑤蛋白 類。常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、雞蛋白等，可生物降解，無明顯抗原性。
（2）半合成高分子囊材。常用的是纖維素類衍生物，其特點是毒性小、黏度大、成鹽后溶解度增大。由于易水解，故不宜高溫處理。包括：羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、乙基纖維素（EC）及甲基纖維素（MC）。［醫(yī) 學教育網(wǎng) 搜集整理］
（3）合成高分子囊材。有生物不可降解和生物可降解兩類囊材。生物不可降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等；生物不可降解但可在一定pH 條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。生物可降解的高分子材料如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物等，它們的共同特點是無 毒、成膜性及成球性好、化學穩(wěn)定性高，可用于注射給藥。
☆ ☆☆☆考點3：微囊化方法
微囊的制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法3大類。
1.物理化學法
本法在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，又稱相分離法。其微囊化步驟大致可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化。相分離法可分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。
（1）單凝聚法。在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹藥物成囊的方法。是相分離法中較常用的一種方法。
常用的凝聚劑有強親水性電解質(zhì)如硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強親水性非電解質(zhì)如乙醇或丙酮。
基本原理是：將藥物分散（混懸或乳化）在明膠的水溶液中，調(diào)pH為3.5～3.8，然后加入凝聚劑去強烈的奪取明膠分子水化膜中的水分子，使明膠 溶解度降低，從溶液中析出而凝聚成囊。此時凝聚過程是可逆的，一旦解除促進凝聚的條件，就會發(fā)生解凝聚，使凝聚囊很快消失。在制備過程中可以利用這種可逆 性，經(jīng)過幾次凝聚與解凝聚過程，直到析出滿意的凝聚囊。最后，為使囊壁完全交聯(lián)固化，調(diào)pH為8～9，加入37%甲醛溶液，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可 逆的球形微囊。
影響高分子囊材凝聚的主要因素是囊材的濃度、溫度及電解質(zhì)的性質(zhì)：囊材濃度越高，越易凝聚；溫度升高，不利于凝聚；電解質(zhì)中的陰離子促進膠凝作用比陽離子大。
（2）復(fù)凝聚法。是使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下，兩種囊材在溶液中將發(fā)生正負電的結(jié)合而凝聚成囊的方法。是經(jīng)典的微囊化方法，適合于難溶性藥物的微囊化。
可作復(fù)合材料的包括：明膠-阿拉伯膠（或CMC、CAP、海藻酸鹽）、海藻酸鹽-聚賴氨酸、海藻酸鹽-殼聚糖、海藻酸-白蛋白、白蛋白-阿拉伯膠等。
（3）溶劑-非溶劑法。是將囊材溶于某溶劑中（作為溶劑），然后加入一種對囊材不溶的溶劑（作為非溶劑），使囊材溶解度降低，引起相分離，使藥物 包裹到囊心中的成囊方法。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，藥物可混懸于或乳化于囊材溶液中，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。常用囊材的溶劑和非溶劑的 組合見下表：
常用囊材的溶劑、非溶劑
（4）改變溫度法。本法不需加入凝聚劑，而是通過控制溫度成囊。常用乙基纖維素作囊材，先在高溫下將其溶解，降溫時溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法（溶劑揮發(fā)法）。從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法。
2.物理機械法
本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進行微囊化的方法，需要一定設(shè)備條件。
（1）噴霧干燥法。可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，粒徑范圍5～600μm.
噴霧干燥法的影響因素包括混合液的黏度、均勻性、藥物及囊材的黏度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥溫度等。
微囊?guī)щ娙菀滓鹫尺B，避免粘連的方法是在囊材溶液中加入聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉及硬脂酸鎂作為抗粘劑，或在處方中使用水或水溶液，或采用無間歇連續(xù)噴霧工藝，均可減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B。
（2）噴霧凝結(jié)法。將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴入冷氣流中凝聚成囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們在室溫均為固體，在較高溫度能熔融。
（3）空氣懸浮法（流化床包衣法）。本法制備的微囊粒徑一般在35～5000μm范圍，囊材可以是多聚糖、明膠、纖維素衍生物及合成聚合物。
3.化學法
是利用單體或高分子在溶液中發(fā)生聚合或縮合反應(yīng)，形成囊膜而制成微囊的方法。其特點是不加凝聚劑，通常先制成W/O或O/W型乳劑，再利用化學反應(yīng)交聯(lián)固化。包括界面縮聚法和輻射交聯(lián)法。
☆☆考點4：微囊中藥物的釋放
1.微囊中藥物釋放的機制
根據(jù)微囊種類和藥物性質(zhì)的不同，微囊中藥物的釋放規(guī)律可能符合零級釋放規(guī)律或一級釋放規(guī)律，也可能符合Higuchi方程。
（1）透過囊壁擴散而釋放藥物。即隨著體液滲透進入微囊，微囊中的藥物溶解形成飽和溶液并透過囊壁擴散出來（囊壁不溶解），擴散的快慢決定著微囊中藥物的釋放速率，這是一個符合Fick‘s擴散定律的物理過程。
（2）隨著囊壁的溶解而釋放藥物。即隨著囊壁的溶解，藥物逐漸釋放出來，囊壁溶解的快慢決定著藥物的釋放速率，亦屬于一種物理過程。囊壁溶解的快慢主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、pH值及溫度等，不涉及酶的作用。
（3）隨著囊壁的消化降解而釋放藥物。這是在酶的作用下囊壁發(fā)生消化降解的生化過程。當微囊進入體內(nèi)后，囊壁在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解使藥物釋放出來，囊壁消化降解的快慢決定著藥物的釋放速率。
2.影響微囊中藥物釋放速率的因素
（1）微囊的粒徑。微囊粒徑愈小，則表面積愈大，釋藥速率也愈快。
（2）囊壁的厚度。囊壁與囊心物的重量比愈大，釋藥愈慢。
（3）囊壁的物理化學性質(zhì)?？紫堵瘦^大的囊材，形成的微囊釋藥快。
常用囊材形成囊壁后的釋藥速率順序一般如下：明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯-馬來酐共聚物＞聚酰胺。
（4）藥物的特性。在囊材等條件相同的條件，溶解度大的藥物釋放較快。藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)大小亦影響藥物的釋放速率。
（5）附加劑的影響。加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六醇和巴西棕櫚蠟等作附加劑，能夠延緩微囊中藥物的釋放速率。
（6）工藝條件與劑型。采用不同的工藝條件，對釋藥速率也有一定影響。
（7）pH值的影響。如以殼聚糖-海藻酸鹽為囊材的尼莫地平微囊，在pH 為7.2時的釋藥速率明顯快于pH為1.4時的釋藥速率，這是由于囊材中的海藻酸鹽在pH為7.2時可以緩慢溶解以致微囊破裂。
（8）離子強度的影響。在不同離子強度的溶出介質(zhì)中，微囊中藥物的釋放速率不同。
☆ 考點5：微囊的質(zhì)量評價
1.微囊的形態(tài)與粒徑
微囊的形態(tài)應(yīng)為圓形、橢圓形的封閉囊狀物，可用光學顯微鏡或電子顯微鏡觀察并提供照片。微囊的粒徑大小應(yīng)均勻，可分散性好，也可用顯微鏡測定，但 常用自動粒徑測定儀、庫爾特計數(shù)儀等測定，每個樣品測定的微囊數(shù)應(yīng)不少于500個。微囊粒徑的具體要求應(yīng)根據(jù)欲制成的劑型及用藥途徑而定，如制成注射劑， 應(yīng)符合藥典中對混懸型注射劑要求。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集 整理］
2.微囊中藥物的含量
一般采用溶劑提取法提取藥物進行測定，溶劑的選擇原則應(yīng)使藥物限度地溶解而囊材溶解最少，且溶劑本身不干擾含量測定。
3.微囊的載藥量與包封率
對于粉末狀微囊，可以僅測定載藥量，對于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可用離心或濾過等方法分離微囊后，再計算載藥量和包封率。
載藥量可由以下公式求得：
微囊載藥量=微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重量×100%
包封率可由下式計算：
微囊包封率=[微囊內(nèi)的藥量/（微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量）]×100%
4.微囊中藥物的釋放速率
根據(jù)微囊的特點，可參考《中國藥典》中藥物釋放度測定方法中第二法（漿法）測定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法測定。
☆ ☆☆☆考點6：包合物
1.包合物的概念
包合物又稱分子膠囊，是一種分子被包嵌在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。一般將具有空穴結(jié)構(gòu)的（包合材料）分子稱為主分子、被包嵌的（藥物）分子稱為客分子。
2.包合物的特點
（1）可提高藥物的穩(wěn)定性；
（2）增大藥物的溶解度，掩蓋藥物的不良氣味或味道；
（3）降低藥物的刺激性與毒副作用；
（4）調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高藥物的生物利用度
（5）防止揮發(fā)性藥物成分的散失，使液態(tài)藥物粉末化。
3.包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能夠作為包合材料的有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等，但藥物制劑中最為常用的包合材料是環(huán)糊精。
（1）環(huán)糊精（CD）。常見環(huán)糊精有α-CD、β-CD、γ-CD 3種類型，其中β-CD最常用，并且毒性很低。
三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)
（2）環(huán)糊精衍。水溶性環(huán)糊精衍生物常見的有羥丙基-β-CD（HP-β-CD）、葡萄糖基-β-CD（G-B-CD）和甲基-β-CD等，G-β-CD或HP-β-CD可使難溶性藥物的溶解度大大增加，因此可作為注射劑中藥物的包合材料。
疏水性環(huán)糊精衍生物主要是乙基化β-CD衍生物，乙基-β-CD溶解度比β-CD更低，比β-CD吸濕性小，在酸性條件下比β-CD更穩(wěn)定。用作水溶性藥物的包合材料時，能夠降低藥物的溶解度，達到緩釋效果。
4.包合方法
（1）飽和水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）。是將CD配成飽和水溶液，加入藥物（難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機溶劑溶解）充分混合30分鐘以上，使客分子藥物被包合，冷藏（如放置于冰箱中）、過濾所形成的包合物。
（2）研磨法。將β-CD與2～5倍量的水混合，研勻，加入客分子藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機溶劑中），充分研磨至糊狀，冷藏（如放置于冰箱中）、過濾，再用適宜的有機溶劑洗凈，干燥即得。
（3）冷凍干燥法。如制得的包合物易溶于水，且在干燥過程中易分解變色的藥物，可先用上述方法制備包合物，然后采用冷凍干燥法干燥，所得的成品疏松，再分散性和溶解度好，可制成粉針劑。
（4）噴霧干燥法。如制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)又較穩(wěn)定，可用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高。
☆ ☆☆☆☆考點7：固體分散物
1.固體分散物的概念
固體分散物也稱為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。
固體分散物可以進一步制成如顆粒劑、片劑、膠囊劑及注射劑等，也可以直接制成滴丸劑。
2.固體分散物的特點
（1）利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良氣味和刺激性，也可使液態(tài)藥物固體化；
（2）當采用水溶性載體制成固體分散物時，難溶性藥物以分子狀態(tài)分散在水溶性載體中，可以大大加快藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；
（3）當采用難溶性載體制備固體分散物時，可以達到緩釋作用改善藥物的生物利用度；
（4）當采用腸溶性載體制備固體分散物時可以控制藥物僅在腸中釋放。
由于藥物在固體分散物中處于高度分散狀態(tài)，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象，即固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定。
3.固體分散物的載體材料
（1）水溶性載體材料?？梢蕴岣唠y溶性藥物溶出度，常用的水溶性載體材料有高分子聚合物類、表面活性劑類、有機酸類和糖（醇）類。①聚乙二醇 （PEG）類。最常用的是PEG4000和PEG6000.PEG的特點是毒性小、熔點低（55℃～60℃，溫度超過180%以上分解）、化學性質(zhì)穩(wěn)定、 可與多種藥物配伍、水溶性良好，也能溶于多種有機溶劑，制成固體分散物后能使藥物以分子狀態(tài)分散，從而顯著加快藥物的溶出速率。②聚維酮（PVP）類。常 用規(guī)格為PVPk30和PVPk90.PVP無毒、熔點高（265℃，但150℃變色）、對熱穩(wěn)定、易溶于水和乙醇等極性有機溶劑、不溶于醚及烷烴類非極 性有機溶劑、對多種藥物有較強的抑晶作用。③表面活性劑類。特點是溶于水或有機溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶。最為常用的表面活性劑是 泊洛沙姆188.④有機酸類。如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。⑤糖（醇）類。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等，尤以甘露醇為佳。特點是水溶性大、毒性小，因分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵形成固體分散物，適用于劑量小、熔點高的藥物。
（2）難溶性載體材料。主要起延緩藥物釋放的作用，常用的材料包括纖維素類、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類及脂質(zhì)類材料。①纖維素類。常用的是乙基 纖維素（EC），無毒、無藥理活性，載藥量大，穩(wěn)定性好，不易老化，黏度較大，能較好地抑制藥物結(jié)晶生長，是一種理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固 體分散物。②聚丙烯酸樹脂類。常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂，可溶于乙醇、丙酮等極性溶劑中，在腸液中不溶、胃液中可溶脹，常用作緩釋固體分散物的不溶性載 體材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率。③脂質(zhì)類。如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟 等，可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物，也可加入適當?shù)谋砻婊钚詣?、糖類等水溶性材料調(diào)節(jié)釋藥速度。
（3）腸溶性載體材料。用于制備腸溶性固體分散體。①纖維素類。常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯 （HPMCP，兩種規(guī)格的商品分別為HP50、HP55）等。②聚丙烯酸樹脂類。國產(chǎn)的Ⅱ號和Ⅲ號丙烯酸樹脂等腸溶性材料，前者在pH為6以上的介質(zhì)中溶 解，后者在pH為7以上的介質(zhì)中溶解。
4.常用的固體分散物制備方法
（1）熔融法。適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多采用熔點低或不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG、糖類及有機酸等。不耐熱的藥物和載體不適宜用此法。也 可將熔融物滴入液狀石蠟等冷凝液中，使之迅速冷卻、收縮并凝固成丸，這樣可以利用固體分散體技術(shù)制備滴丸，提高藥物的生物利用度。
（2）溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）。是將藥物與載體共同溶解在有機溶劑中，蒸發(fā)除去溶劑后，藥物與載體同時析出，干燥即得。主要適用于熔點較高的或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體的固體分散物的制備。
（3）溶劑-熔融法。將藥物用適當?shù)娜軇┤芙夂?，與熔融的載體混合均勻，蒸去溶劑，冷卻固化而得。本法適用于液態(tài)藥物如魚肝油，維生素A、D、E等。
（4）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法。是將藥物和載體共溶于適當?shù)娜軇┲?，以噴霧干燥法或冷凍干燥法制備固體分散物的方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。
（5）研磨法。是將藥物與較大比例的載體材料混合并強力持久地研磨一定時間制備而得。常用材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。
5.固體分散物的類型
（1）簡單低共熔混合物。藥物將均勻地以微晶態(tài)分散于載體材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固體分散物。
（2）固態(tài)溶液。是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶和部分互溶的固態(tài)溶液兩類。按晶體結(jié)構(gòu)，也可分為置換型和填充型固態(tài)溶液兩類。
（3）共沉淀物（共蒸發(fā)物）。是藥物與載體材料以適當比例形成的非結(jié)晶性的無定形物，常用載體為多羥基化合物（如PVP）。
6.固體分散物的驗證
（1）熱分析法。主要是測試是否有純藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱面積的大小并與物理混合物比較，可考察藥物在載體中的分散狀態(tài)和分散程度。
（2）X-射線衍射法。鑒別藥物在固體分散物中的分散情況，判斷是否形成了固體分散物。
（3）紅外光譜法?？梢耘袛嗍欠裥纬晒腆w分散物。
7.固體分散物的速釋與緩釋原理
（1）速釋原理。①藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放；②載體材料對藥物的溶出有促進作用。
（2）緩釋原理。載體材料形成的網(wǎng)狀骨架延緩了藥物擴散、溶出速率，其釋藥速率受載體種類、黏度、用理、制備工藝等諸多因素影響。